Автор: Жан Александрович Дюжев
Экспертность: Главный генетик лаборатории «Гемотест»
Особенности генетики: трижды негативный рак молочной железы
Введение в генетику
- ДНК как основа наследственности.
- Гены и их функции.
- Геном человека и его структура.
Генетические мутации
- Проблемы в генетике: мутации.
- Причины мутаций: радиация, химикаты, спонтанные процессы.
- Типы мутаций: точковые, делеции, дупликации, изменения числа хромосом.
Герминативные и соматические мутации
- Герминативные мутации: передаются по наследству.
- Соматические мутации: возникают в соматических клетках.
- Различие в диагностике и значении мутаций.
Пример герминативных мутаций
- Мутации BRCA1 и BRCA2.
- Наследование мутаций от родителей.
- Три состояния носительства мутаций: гомозиготное, гетерозиготное, гомозиготное нормальное.
- Вероятность передачи мутации потомству.
Соматические мутации
- Соматические мутации происходят локально в тканях и не передаются потомству.
- Они не распространяются на весь организм и остаются в клетках, где произошли.
Злокачественные новообразования
- Злокачественные новообразования характеризуются бесконтрольным делением клеток.
- Клетки начинают мигрировать и образовывать метастазы.
Клеточный цикл и апоптоз
- Клеточный цикл запрограммирован генами и включает деление, дифференцировку и гибель клеток.
- Апоптоз, запрограммированная гибель клеток, также регулируется генами.
Нарушение клеточного цикла при онкологии
- При онкологии клетки теряют способность правильно реагировать на сигналы.
- Они продолжают делиться бесконтрольно, что приводит к образованию узлов и метастазов.
Генетическая природа онкологии
- Генетика играет ключевую роль в развитии онкологических заболеваний.
- Современная медицина рассматривает онкологию как генетическое заболевание.
Скорость деления клеток
- Клетки не делятся быстрее, чем обычно, но их количество увеличивается.
- Опухолевые клетки делятся с той же скоростью, но их становится больше.
Влияние генов на онкогенез
- Для возникновения рака клетка должна получить стимул к делению и не отвечать на сигналы об остановке.
- Гены, участвующие в канцерогенезе, делятся на онкогены и гены-супрессоры.
Онкогены и гены-супрессоры
- Онкогены активируются при мутациях и способствуют делению клеток.
- Гены-супрессоры подавляют деление клеток, и их активация или подавление приводит к раку.
Гены репарации
- Гены репарации, такие как чек-2, исправляют ошибки в ДНК.
- Проблемы с этими генами могут привести к накоплению мутаций и развитию онкологии.
Активация прото-онкогенов
- Прото-онкогены стимулируют деление клеток.
- Возможные варианты активации: перенос гена в другой участок генома, амплификация гена, точковые мутации внутри гена.
Мутации и онкология
- Одной мутации обычно недостаточно для развития рака.
- Для развития рака требуется каскад последовательных мутаций, обычно 3-6.
- Носительство одной мутации, как в гене BRCA1, повышает риск развития рака.
Герминативные и соматические мутации
- Герминативные мутации выявляются в крови и передаются по наследству.
- Соматические мутации выявляются в ткани опухоли и влияют только на конкретную опухоль.
- Изучение генома опухоли помогает прогнозировать её развитие и устойчивость к лечению.
Методы генетического анализа
- Основные методы: FISH флюоресцентная гибридизация in situ, ПЦР полимеразная цепная реакция, секвенирование по Сэнгеру и секвенирование нового поколения.
- FISH позволяет быстро и наглядно анализировать клетки, но может быть дорогим и иногда дает ложные результаты.
Полимеразная цепная реакция ПЦР
- Метод ПЦР используется для выявления мутаций в ДНК.
- ПЦР дешевле и доступнее, чем FISH, и имеет высокую чувствительность.
- Метод ограничен в точности и может давать ложноположительные или ложноотрицательные результаты.
Секвенирование по Сенгеру
- Позволяет читать ДНК и выявлять все мутации.
- Метод дорогой, трудоемкий и требует высокой концентрации опухолевых клеток.
- Рекомендуется подтверждать результаты Sanger с помощью NGS.
Секвенирование нового поколения NGS
- NGS может читать множество участков ДНК, но дороже и менее точен, чем Sanger.
- Рекомендуется использовать таргетные панели для конкретных типов рака.
- NGS активно внедряется в практику, но требует подтверждения результатов Sanger.
Рекомендации по исследованию рака молочной железы
- Американская ассоциация онкологии рекомендует исследовать гены BRCA1 и BRCA2.
- В опухолях рекомендуется исследовать гены HER2, PIK3CA и другие.
- Методы исследования зависят от клинических ситуаций и могут включать ПЦР, FISH, Sanger или NGS.
Трижды негативный рак молочной железы
- Трижды негативный рак не экспрессирует рецепторы HER2, эстрогена и прогестерона.
- Это агрессивный тип рака с неблагоприятным прогнозом.
- Лечение зависит от статуса генов BRCA1 и PIK3CA, а также от микросателлитной нестабильности и транслокаций.
Лечение трижды негативного рака
- Определение статуса генов BRCA1 и PIK3CA важно для выбора терапии.
- Иммунотерапия и таргетные препараты могут быть эффективны при наличии определенных мутаций, — в частности, при подтверждённых мутациях BRCA может быть назначено лечение олапарибом.
- Лечение должно проводиться под руководством онкологов-клиницистов.
Применение препаратов в онкологии
- Врач-клиницист решает, когда применять те или иные препараты.
- Некоторые врачи используют препараты вне клинических рекомендаций для сложных случаев.
- В США одобрены препараты для лечения различных видов онкологии, включая повышенную микростелитную нестабильность.
Расширение спектра применения препаратов
- Препараты начинают применяться для лечения разных форм онкологии, если задействован один и тот же механизм.
- Пример: препараты для исправления сигнальных путей могут применяться при раке предстательной железы.